Microbiote : un terrain d’exploration pour comprendre diabète et obésité

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Bordeaux, France – Le congrès de la Société Francophone du Diabète a consacré plusieurs communications au microbiote, qui suscite des travaux de plus en plus nombreux et aux résultats surprenants.

Un exemple : en présentant des données montrant que le nombre de copies du gène de l’amylase salivaire est inversement corrélé à l’indice de masse corporelle (IMC), le Pr Philippe Froguel (Lille et Londres) a expliqué que les modalités de la digestion de l’amidon pourraient influencer le microbiote. « Les produits de digestion agissent sur la flore intestinale, qui, elle, modifie le métabolisme ».

On en est donc aujourd’hui à envisager que la nutrition, au moins certaines de ses composantes, joue le rôle « d’hormones » vis à vis du microbiote.

Sur le plan clinique, les résultats vont naturellement moins vite, mais on entre clairement aujourd’hui dans une phase d’essais chez l’homme.

« Chez l’animal, on a maintenant des preuves que le microbiote intestinal rend obèse », indique le Pr Karine Clément (Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Paris). « Chez l’homme, il n’existe pour le moment que des données d’observation ».

Quand on transfert le microbiote, on transfert le génotype

Ces preuves chez l’animal ont été obtenues essentiellement chez des souris axéniques, dont l’intestin n’abrite pas de germes, et qui présentent la particularité d’être hyperphages sans grossir.

Chez ces animaux, on peut transférer le microbiote de souris normales, de souris obèses, ou encore, d’humains – avec, dans ce dernier cas, la possibilité de transférer les microbiotes de deux jumeaux discordants quant à l’IMC, et d’en comparer les effets respectifs.

Dans l’ensemble, ces expériences montrent « qu’avec le microbiote, on transfert le phénotype », résume le Pr Clément. Une réserve cependant : « le phénotype des animaux receveurs ne peut être amélioré que si le régime alimentaire est correct. On ne constate pas d’amélioration en cas de régime gras ». En d’autres termes, le microbiote est une chose. mais c’est l’interaction avec l’alimentation qui est déterminante.

Le microbiote s’acquiert dès la naissance

De 20 à 40% de la population présente une véritable atrophie du microbiote — Pr Clément

Ces observations ont, bien sûr, leurs limites. Limite des analyses d’abord, puisque les espèces du microbiote sont anaérobies pour les trois quart d’entre elles, donc difficiles à cultiver. Pour analyser ces populations hétérogènes, on a recours à des techniques de métagénomique, permettant de caractériser un très large éventail de séquences. Il faut cependant prendre les dimensions du problème : lorsqu’on parle du microbiote, on parle en millions de gènes – un chiffre publié indique 3,3 millions – quand le génome humain n’en comporte qu’entre 20 et 25000.

Limite du modèle, ensuite, puisque « les souris sans germes ont un intestin immature », indique le Pr Clément, « donc le microbiote sert à quelque chose ». L’étudier chez un animal qui en est dépourvu reste une approximation plus ou moins grossière.

De fait, chez l’homme, il s’acquiert dès la naissance, puisqu’il existe des différences, de ce point de vue, entre enfants nés par césarienne ou par voie naturelle. Il s’enrichit ensuite durant les 2 à 3 premières années de vie, du moins en principe, puisque « de 20 à 40% de la population présente une véritable atrophie du microbiote », indique le Pr Clément.

Au demeurant, comme l’acquisition, la non-acquisition peut être précoce : des résultats publiés en 2009 montrent ainsi qu’à l’âge de 2 ans, un petit américain présente un microbiote moins riche qu’un enfant amérindien ou né au Malawi. La divergence se poursuit d’ailleurs entre adultes.

Et comme tout se tient, « il existe par ailleurs un effet du sport sur le microbiote », indique le Pr Clément.

Effets de la chirurgie bariatrique et du régime alimentaire

Un petit américain présente un microbiote moins riche qu’un enfant amérindien ou né au Malawi.

Quelles sont, chez l’homme, les conséquences phénotypiques d’une diversité génétique restreinte du microbiote ?

Dans une population de 169 sujets obèses danois, et 123 non obèses, analysée dans la cadre de l’étude française MicroObese, l’analyse du microbiote montre une distribution bimodale : on trouve des individus à forte diversité bactérienne comme des individus à faible diversité bactérienne.

Or, phénotypiquement, ce second groupe est caractérisé par une adiposité plus marquée, une insulino-résistance, des dyslipidémies plus fréquentes et des marqueurs de l’inflammation plus élevés.

A partir de cette observation, des études d’intervention devenaient envisageables. Elles n’en sont qu’à leurs débuts, mais commencent à montrer que cet « autre génome » qu’est le génome bactérien, est bel et bien modifiable.

Première intervention : la chirurgie bariatrique. Initialement, elle n’était évidemment pas destinée à modifier le microbiote. C’est pourtant l’un de ses résultats. « Très vite après l’intervention, le microbiote s’enrichit », note le Pr Clément.

Très vite après l’intervention, le microbiote s’enrichit —Pr Clément

Second type d’intervention : le régime alimentaire. Un des premiers travaux du genre, mené en France et publié dans Nature en 2013, a été mené chez 38 obèses et 11 individus en surpoids, soumis durant 6 semaines à une diète basse calories (1200-1500 kcal/j), puis 6 semaines supplémentaires, à une diète de stabilisation du poids [2].

L’intervention se solde par une augmentation de la richesse génétique du microbiote, associée à un effet sur les triglycérides, et la hsCRP. On note que cet effet anti-inflammatoire perd sa significativité chez les sujets initialement porteurs d’un microbiote de faible diversité génétique. L’analyse du microbiote pourrait donc fournir des critères prédictifs de la réponse à un régime alimentaire.

Akkamancia mucinophila et les autres

A ce stade, il est difficile de porter un jugement sur les études d’intervention, à la fois parce qu’elles restent très peu nombreuses, et parce que le type d’intervention n’est absolument pas fixé.

Le régime alimentaire est évidemment la manœuvre à laquelle on pense en premier lieu, mais elle est peu spécifique. Or, l’identification des espèces bactériennes va vite et l’on peut imaginer d’autres interventions, beaucoup plus ciblées, comme le transfert d’espèces bactériennes clés.

L’une d’elles semble avoir été identifiée : Akkamancia mucinophila.

« Lorsqu’on transfert spécifiquement cette bactérie à des souris grasses, leur phénotype s’améliore », indique le Pr Clément. Chez l’homme par ailleurs, des résultats obtenus chez une cinquantaine de sujets obèses montrent des relations inverses entre richesse du microbiote en Akkamancia mucinophila et taux de glucose d’une part, et taille des adipocytes d’autre part : plus la bactérie est présente, plus les adipocytes sont petits.

La situation ne se résume certainement pas à Akkamancia mucinophila: là où l’étude du microbiote a un peu ouvert les yeux sur la réalité des écosystèmes, il ne faudrait pas revenir trop vite à un réductionnisme pur et dur. « Quand on a beaucoup d Akkamancia mucinophila, on a aussi beaucoup d’autres bactéries », résume le Pr Clément.

Réfléchir aux conséquences de certains gestes médicaux

Il reste que la bactérie semble être un point d’entrée privilégié, à la fois pour analyser l’impact phénotypique du microbiote, et peut-être aussi, pour réfléchir aux conséquences de certains gestes médicaux.

Quid notamment, de la prescription d’antibiotiques ? Pour le Pr Clément, l’antibiothérapie répétée dans la petite enfance « peut avoir un effet profond sur la richesse du microbiote ».

Quid, aussi, de la metformine, prescrite aux diabétiques « alors même qu’elle « modifie profondément le microbiote, et en particulier Akkamancia mucinophila » ?

En d’autres termes, là où l’on recherche des moyens d’intervention, il est possible que se dégagent des moyens de prévention. Dans 10 ans, les messages de modération vis-à-vis de l’antibiothérapie pourraient aussi être destinés à protéger le microbiote.

La seule certitude est que la liste des grands projets de recherche lancés de par le monde autour du microbiote, est impressionnante.

Les Etats-Unis ont ouvert le bal, en 2007, avec le Human Microbiome Project. Mais, en 2012, on comptait aussi la Canadian Microbiome Initiative, le projet européen Metacardis, tourné vers les maladies cardiovasculaires, ainsi que le projet MegaHit, lancé en collaboration avec la Chine.

La Chine mène par ailleurs un projet autonome, dit MegaGut, tandis que le Japon poursuit le Human Metagenome Consortium, que Singapour se lance dans le Human Gastric Microbiome Project, et l’Australie, l’Australian Urogenital Project.

Cette « prolifération de projets mondiaux », selon le mot du Pr Clément, fait étrangement écho à l’effort de séquençage du génome humain, auquel on assistait dans les années 90.

Karine Clément a déclaré n’avoir pas de lien d’intérêt en rapport avec le sujet, et mener des programme de recherche avec Danone, et les sociétés LNC et Oligos.

Références :

  1. Clément K. Notre microbiome intestinal nous rend-il obèse (et diabétique vasculaire) ? Congrès d el aSociété Francophone du diabète. Session : les nouvelles hypothèses de l’obésité. Bordeaux, 25 mars 2015.
  2. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC et coll. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):585-8. doi: 10.1038/nature12480.

Source : http://www.medscape.fr/voirarticle/3601418   Publié le 13/04/2015

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