Une méta-analyse confirme les promesses des gliflozines dans le diabète de type 2

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Vienne, Autriche – Le développement des gliflozines (inhibiteurs du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 : SGLT2) va vite : on en est déjà à des méta-analyses portant sur 70 études…

Le travail en question vient d’être présentée par le Pr Apostolos Tsapas (Université de Thessalonique, Grèce, et Université d’Oxford, Grande-Bretagne) lors du 50ème congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) [1]. 

Comparer entre eux les résultats obtenus versus placebo dans des études distinctes, est à ce jour la meilleure spéculation que l’on puisse faire, mais il s’agit d’une spéculation -Pr Rury Holman (Oxford, Grande-Bretagne) 

Les résultats confirment ce que l’on savait de l’effet de ces molécules sur l’HbA1c, le poids et la pression artérielle (PA) – ainsi d’ailleurs que sur les infections génitales et urinaires. Le Pr Tsapas a précisé que la survenue de pyélonéphrites avait été un événement rare et dont l’incidence était identique dans les deux groupes comparatifs.

« Les inhibiteurs du SGLT2 confirment leurs effet hypoglycémiant, avec une réduction de l’ordre de 0,7% de l’HbA1c, sans accroitre le risque d’hypoglycémie, et sont associés à une perte de poids et une réduction modérée de la PA », a résumé le Pr Tsapas.

Reste maintenant à évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme, « notamment sur le plan cardiovasculaire », a précisé le Pr Tsapas.

Reste aussi à procéder à des comparaisons des différentes gliflozines, qui n’ont pas nécessairement des efficacités et des profils de sécurité strictement superposables, et qui pourraient s’adresser à des sous-groupes de patients distincts.

En fait, la méta-analyse présentée à Vienne souligne en creux l’absence de telles études pour le moment. De l’avis du panel de spécialistes qui assistaient à la présentation du Pr Tsapas, il ne semble toutefois pas que l’industrie se précipite sur cette question.

Trois gliflozines sont actuellement autorisées en Europe et aux Etats-Unis : la dapagliflozine (Forxiga®, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca), l’empagliflozine (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Lilly) et la canagliflozine (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals). Mais au Japon, il faut compter avec trois gliflozines supplémentaires : l’ipragliflozine, la luséogliflozine et la tofogliflozine.

La méta-analyse présentée par le Pr Tsapas porte sur des études longues d’au moins 12 semaines : 55 études comparant une gliflozine à un placebo (environ 15 000 patients), et 15 études comparant une gliflozine à un traitement actif (environ 7000 patients).

Les résultats sont les suivants :

Efficacité : gliflozine versus placebo

? HbA1c (%)

? poids corporel (kg)

? PAS (mmHg)

-0,69 [-0,75 ; -0,63]

-1,87 [-2,05 ; -1,70]

-4,19 [-4,77 ; -3,61]

Sécurité : glifozine versus placebo

RR hypoglycémie

RR infection des voies urinaires

RR infection des voies génitales

1,21 [1,03 ; 1,25]

1,21 [1,06 ;1,38]

3,70 [2,88 ; 4,76]

Gliflozine versus metformine en monothérapie

? HbA1c (%)

? poids corporel (kg)

? PAS (mmHg)

RR hypoglycémie

0,00 [-0,13 ; 0,13]

-1,31 [-1,68 ; -0,93]

-3,11 [-4,70 ; -1,51]

0,58 [0,24 ; 1,40]

Gliflozine versus sulfonylurée, en complément de la metformine

? HbA1c (%)

? poids corporel (kg)

? PAS (mmHg)

RR hypoglycémie

-0,12 [-0,19 ; -0,06]

-4,81 [-5,05 ; -4,58]

-5,12 [-4,99 ; -5,25]

0,12 [0,07 ; 0,18]

Glifozine versus sitagliptine (inhibiteur DPP-4), en complément de la metformine

? HbA1c (%)

? poids corporel (kg)

? PAS (mmHg)

RR hypoglycémie

-0,21 [-0,33 ; -0,08]

-2,64 [-3,21 ; -2,07]

-3,98 [-5,35 ; -2,62]

1,12 [0,85 ; 1,46]

Effet des différentes glifozines sur l’HbA1c (%), chacune par rapport au placebo

Dapagliflozine (22 essais, 6000 pts)
Canagliflozine (9 essais, 3500 pts)
Empagliflozine (11 essais, 4000 pts)
 Ipragliflozine (7 essais, 1000 pts)
 Luseogliflozine (3 essais, 500 pts)
-0,56 [-0,64 ; -0,48]
-0,81 [-0,93 ; -0,69]
-0,65 [-0,74 ; -0,56]
 -0,97 [-1,23 ; -0,70]
 -0,70 [-0,85 ; -0,56]

On relève une certaine homogénéité des baisses de l’HbA1c d’une molécule à l’autre, compte tenu des inévitables différences de population entre études. Ces résultats n’ont toutefois absolument pas valeur de comparaisons directes : il est impossible d’affirmer à ce stade qu’une gliflozine est préférable à une autre pour tel ou tel patient, que ce soit en termes d’efficacité ou de tolérance.

« Comparer entre eux les résultats obtenus versus placebo dans des études distinctes, est à ce jour la meilleure spéculation que l’on puisse faire, mais il s’agit d’une spéculation », a rappelé le Pr Rury Holman (Oxford, Grande-Bretagne), en commentant l’étude.

En termes de sécurité, les principaux évènements indésirables restent les infections des voies urinaires et génitales, déjà largement décrites. Le Pr Tsapas a également insisté sur « l’attention particulière » que suppose la prescription de cette classe chez les sujets âgés, les patients sous diurétiques, ou en cas de dysfonction rénale, compte-tenu du risque de déplétion volumique. 

Trois essais pivots en cours sur la sécurité

Pour le moment, on manque naturellement de recul, et « l’efficacité et la sécurité à long terme doivent être clarifiées ». Mais trois essais pivot sont en cours :

-l’essai DECLARE, mené avec la dapagliflozine chez 27 000 patients, et dont on attend les résultats pour 2019,

-l’essai CANVAS, mené avec la canagliflozine chez 4335 patients et dont on attend les résultats pour 2018,

-l’essai EMPA-REG OUTCOME, mené avec l’empagliflozine chez 7000 patients, et dont on attend les résultats en 2015.

Le Pr Tsapas a enfin rappelé que « compte tenu de leur mécanisme d’action indépendant des cellules bêta, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être utilisés à n’importe quel stade du diabète, et associés à n’importe quel autre antidiabétique, insuline comprise ».

Si les données actuelles sur les gliflozines sont confirmées à long terme, le volume de prescription sera donc vraisemblablement important, ce qui soulève la question du coût de ces molécules. Le Pr Tsapas note qu’il est « élevé », mais que « le rapport coût/efficacité peut se révéler favorable selon les priorités locales ». 

Le Pr Apostolos Tsapas déclare des recherches cliniques effectuées pour Bohringer et Lilly (co-marketing de l’empagliflozine), Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Novo Nodisk, ainsi que des honoraires d’orateur de Sanofi et Abbott.

Référence : 

1. Conférence de presse de l’EASD. 50ème Congrès de l’European Association for the Study of Diabetes. Vienne, 17 septembre 2014.

Liens : 

Source : http://www.medscape.fr/voirarticle/3600948     Publié le 19/09/2014

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