Immunothérapie des cancers : des diabètes 1 induits sévères

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Seattle, Etats-Unis – L’immunothérapie des cancers a le vent en poupe. Malheureusement, ces traitements destinés à restaurer l’immunité naturelle contre le cancer ont aussi leurs effets indésirables, liés à un excès d’immunité à distance de la tumeur.

Ainsi, une lettre publiée dans Diabetes Care fait état de deux cas de diabète de type 1 (DT1) chez des patients traités par anticorps anti PD-1 et possiblement anti PDL-1 prédisposés génétiquement. Il s’agit des 7 eme et 8 eme cas mentionnés sous PD1 et PDL1 depuis le début de l’année [2, 3].

« La particularité de cet effet indésirable auto-immun de ces inhibiteurs de checkpoints, c’est le degré de déficit en insuline qui nécessite une supplémentation avec des doses élevées et le risque de survenue d’acidocétose potentiellement mortelle », explique le Dr Mahnaz Mellati (Seattle, Etats-Unis).

Huit cas depuis début 2015

L’article de Diabetes Care détaille le cas de deux adultes, l’un traité par anti PDL-1, l’autre par anti PD-1 ayant développé un diabète de type 1 à 7 à 15 semaines après la mise en route du traitement.

Le Dr Mellati rapporte le cas d’un homme de 70 ans traité par 5 cures d’anti PDL-1 pour un cancer du poumon à un stade avancé. Quinze semaines après le début du traitement, la glycémie a atteint 22 mmol/L et son HbA1c s’établissait à 9,8 %. Le patient a été traité par metformine. Dans les 10 jours qui ont suivi, il a été hospitalisé pour une acidocétose et un traitement par insuline a été mis en place. Il est ensuite décédé de sa maladie pulmonaire. L’analyse des facteurs de risque n’a pas confirmé de prédisposition génétique.

Le deuxième cas est celui d’une femme de 66 ans traitée pour sarcome de la mâchoire par anti PD-1. Sept semaines après le début du traitement – soit 3 injections – elle a été hospitalisée pour un coma céto-acidosique avec une glycémie à 41 mmol/L et une HbA1c à 9,4 %. Le profil HLA de cette patient correspondait à un profil à risque de diabète de type 1 (DR3-DQ2/DR4-DQ8).

Des autoanticorps anti-ilots

Les auteurs ont procédé à une analyse immunologique. Pour le premier patient, ils n’ont pas retrouvé d’anticorps anti ilots et le taux de C peptide était bas.

Les analyses ont été plus poussées pour la seconde patiente, même si son statut immunologique prétraitement n’était pas connu. Elle présentait des anticorps anti-ilots GAD65, des anticorps anti-insuline, anti transporteur du zinc 8 et un taux élevé de lymphocytes CD8+.

La publication de la revue Diabetes Care [3] sur 5 patients en avril 2015 confirmait elle aussi la présence d’autoanticorps anti GAD65 dans 3 cas, un profil HLA spécifique chez 4 patients (HLA-A2+) et la présence de lymphocytes CD8+ spécifiques du diabète pour 2 patients. Les auteurs signalaient que les patients présentaient tous de très sévères hyperglycémies et pour certains une acidocétose. Tous avaient un taux de C peptide effondré.

Les auteurs concluent que les anticorps anti PD-1 – et peut être les anti PDL-1 – pourraient influer sur les systèmes de régulation des lymphocytes T et induire de ce fait un diabète auto-immun. D’autres pathologies auto-immunes ont déjà été décrites avec les inhibiteurs de checkpoints : thyroïdites, hypopituitarisme, colites, vitiligo…

REFERENCES:

  1. Mellati M, Eaton K, Brooks—Warelle B et coll. Anti–PD-1 and Anti–PDL-1 Monoclonal Antibodies Causing Type 1 Diabetes. Diabetes Care. DOI: 10.2337/dc15-0889
  2. Martin-Liberal J, Furness AJ, Joshi K, Peggs KS, Quezada SA, Larkin J. Anti-programmed cell death- 1 therapy and insulin-dependent diabetes: a case report. Cancer Immunol Immunother. 1 April 2015
  3. Hughes J, Vudattu N, Sznol M, et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti- PD-1 immunotherapy. Diabetes Care 2015;38: e55–e57

Source : http://www.medscape.fr/voirarticle/3601602   Publié le 03/07/2015

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