Essais cliniques du diabète : toujours les mêmes investigateurs, ou presque

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Bristol, Royaume-Uni – En épluchant la littérature scientifique des 20 dernières années sur les hypoglycémiants, des chercheurs néerlandais et anglais ont montré qu’une centaine d’auteurs se partagent le gâteau de la publication d’essais cliniques puisqu’ils sont 110 à apparaitre dans un tiers (32,4%) des 3 782 articles passés en revue [1].

En poussant la recherche un peu plus loin, ils ont même listé – sans les nommer –11 « super investigateurs » qui ont contribué à 10% de l’ensemble des articles. Sachant que nombre d’entre eux ont déclaré des liens d’intérêt et que, seuls 6% des articles ont été considérés comme totalement indépendants, les auteurs s’interrogent sur l’intégrité et la transparence des études en diabétologie.

Quant à l’éditorialiste anglaise, Elizabeth Wager (consultante du BMJ), elle prône, ni plus ni moins qu’un changement culturel radical visant à promouvoir la qualité plutôt que la quantité [2].

Explosion du nombre d’études en diabétologie

Y aurait-il quelque chose de pourri au royaume de la publication scientifique ? Une intégrité qui laisserait à désirer ?

La mention d’auteurs honorifiques (le fait d’attribuer la qualité d’auteur à quelqu’un qui n’a fourni aucune prestation scientifique), l’utilisation de « ghost-writer » (auteur rémunéré qui écrit pour le compte et au nom d’une autre personne) et de rédacteurs professionnels sont des pratiques connues du milieu rédactionnel scientifique. L’impression de voir revenir régulièrement les mêmes noms, collaborant très régulièrement avec l’industrie pharmaceutique lorsqu’il s’agit d’études cliniques, est, elle aussi, familière : « certains auteurs sont beaucoup plus prolifiques que d’autres, à tel point que leurs noms semblent vous sauter aux yeux (pop-up) dans chaque revue de diabétologie que vous ouvrez », remarquent le Dr Frits Holleman (médecine interne, Academic medical center, Amsterdam) et ses collègues dans le BMJ non sans une certaine ironie. Mais jusqu’à présent, cette « impression » n’avait pas été quantifiée avec des méthodes statistiques aussi rigoureuses que celles utilisées dans ces fameux essais cliniques.

La sous-spécialité de diabétologie n’a pas été choisie au hasard, par les auteurs néerlandais et anglais. C’est un domaine de la médecine où moult nouvelles classes thérapeutiques sont apparues au cours de 20 dernières années, résultant en une « explosion des études » – 22 en 1993, 70 en 2001 et 566 en 2013 – et nécessitant une fréquente mise à jour des recommandations de pratique clinique.

Palmarès des auteurs les plus prolifiques

Pour s’assurer que certains chercheurs/cliniciens étaient véritablement très productifs, le Dr Holleman et coll. ont passé en revue les essais cliniques contrôlés et randomisés, publiés entre le 1er janvier 1993 et le 31 décembre 2013 et traitant des nouveaux traitements du diabète – à savoir des analogues de l’insuline, les glinides, les glitazones, les agonistes du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), les inhibiteurs des dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et les inhibiteurs sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2). Les études animales ont été exclues et seules les publications en anglais ont été retenues. N’ont été gardés que 3782 articles rédigés par 13592 auteurs.

Le Dr Holleman et coll ont ainsi établi un palmarès des auteurs les plus prolifiques et montré que 110 d’entre eux étaient mentionnés dans 32,4% des 3782 articles. On les retrouvait donc dans 991 études randomisées/contrôlées, soit l’équivalent de 20 études par auteur. Sur ces 110 auteurs, 44% étaient employés par les compagnies pharmaceutiques et 56% étaient des « institutionnels » entretenant des liens étroits avec l’industrie. Et plus de 80% d’entre eux étaient issus de 4 pays : Etats-Unis, Italie, Royaume-Uni et Allemagne.

Seuls 6% des articles considérés comme totalement indépendants

En affinant leurs statistiques, les chercheurs ont cerné un groupe de 11 auteurs (dont 2 employés de l’industrie pharmaceutique), qualifiés de « super-investigateurs » (supertrialists), c’est-à-dire ayant contribué à 397 articles, soit 42 publications chacun. Sur les 9 investigateurs issus d’instituts de recherche, seuls 2 n’ont jamais rapporté de conflits d’intérêt, les 7 autres en ayant déclaré entre 8 et 21 sur la durée étudiée (soit 16 en moyenne).

Avec 212 articles et 143 articles chacune, Diabetes Care et Diabetes Obesity and Metabolism étaient les revues les plus populaires. Sur les 991 essais contrôlés et randomisés (RTC) publiés par les 110 auteurs, 906 (91%) étaient financées par un sponsor. En ne gardant que les 985 articles mentionnant clairement les affiliations des auteurs, il a été déterminé que seuls 6% (42 sur 704) des articles pouvaient être considérés comme totalement indépendants (pas de financement de l’industrie, ni de liens d’intérêt signalés par les auteurs).

Enfin, une aide à la rédaction a été mentionnée dans 439 des 991 articles (44%) des RTC ; dans 204 cas fournies par un sponsor.

1 publication pour 10 jours de travail ouvrés !

L’étude présente évidemment des limites. « Nous nous en sommes tenus à la diabétologie, et nous pouvons difficilement extrapoler ce résultat à d’autres domaines de la médecine, même si nous suspectons des schémas identiques » écrivent les auteurs. D’ailleurs, Elisabeth Wager le confirme dans l’éditorial accompagnant l’article [2]. Dans une étude similaire, elle a montré, dans 4 domaines autres (transplantation rénale, hépatique, PR et épilepsie), que les 10 auteurs les plus prolifiques étaient cités dans un tel nombre de publications chaque année, que rapporté au nombre de jours ouvrés, cela correspondait à 1 publication pour 10 jours de travail ouvrés !

Par ailleurs, les auteurs avouent avoir eu du mal à distinguer les différentes publications qui pourraient découler d’un même essai clinique. Avec humour, le Dr Frits Hollemanet ses collègues reconnaissent qu’en focalisant sur les essais RTC, ils ont peut-être sous-estimé l’effort fourni par leur « super-investigateurs » : « Un coup d’œil rapide à leurs travaux montrent qu’ils publient entre 2 à 13 fois plus d’articles au total, et certains des 110 premiers au palmarès de « super auteurs » sont également impliqués dans des comités de rédactions de recommandations. Ce qui n’est pas sans soulever la question des conflits d’intérêt » pointent-ils au passage.

La rédaction d’un article scientifique : un travail massif et intensif

La présence et la place occupée par les différents investigateurs cités dans une publication doit répondre à des règles précises, établies par le International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) ou des comités nationaux, en rapport avec l’implication et le rôle de chacun dans le travail. Au vu du nombre d’articles pour une personne donnée, les auteurs s’étonnent – et nous avec eux – : « N’importe quelle personne qui a participé à des essais cliniques peut en témoigner – de la planification de l’essai à la rédaction du manuscrit, en passant par la réalisation et l’interprétation des résultats, et ce d’autant qu’il y a à chaque fois en moyenne près de 700 patients – la rédaction d’un article scientifique demande un travail massif et intensif ». De fait, pour être en accord avec les règles de publication définies par l’ICMJE, les auteurs ont dû travailler comme des bêtes pour être si extraordinairement prolifiques. Et d’ajouter, sourire en coin : « Heureusement, au moins un des auteurs était employé par l’industrie pharmaceutique dans 75% (743/985) des articles, ce qui leur permettait de bénéficier d’une aide à la rédaction ». Laquelle n’est pas une mauvaise chose en soi, précise Elizabeth Wager dans son éditorial, mais susceptible de créer une certaine forme de biais. « Avec plus d’aide à la rédaction et donc une plus grande productivité, les études RCT financées par l’industrie ont bien plus d’écho que celles des chercheurs indépendants et des cliniciens ». David contre Goliath….

Less is better

Bien que de nombreuses études soient sponsorisées par l’industrie, peu d’employés figurent en premier auteur. Les industriels préférant mettre en avant un leader d’opinion (les fameux key opinion leader, KOL) dans le domaine d’intérêt, si possible doué pour la communication, comme garantie du sérieux de l’étude.

« Néanmoins, écrivent les auteurs, l’intégrité des données concernant les hypoglycémiants pourrait bien souffrir d’un manque de recherche réellement indépendante, et d’une confiance excessive de la communauté diabétique envers un petit nombre d’auteurs issus d’un petit nombre de pays, et ayant des liens notables. »

Et les instituts de recherche publics ?

En jugeant les chercheurs et les cliniciens sur leur capacité à produire des articles, ils sont, en quelque sorte, complices de ce phénomène du « toujours plus », selon E. Wager « Le fait qu’ils valorisent la quantité plutôt que la qualité, constitue un problème aussi prégnant que la place de l’industrie pharmaceutique » considère-t-elle.

La solution ?

Une plus grande transparence quant aux contributions des différents auteurs et une répartition plus équitable des noms dans le futur, suggèrent les auteurs. L’éditorialiste, quant à elle, prône une révolution de la culture des institutions publiques qui, au lieu d’encourager les CV longs comme un jour sans pain, devraient les décourager en privilégiant là, encore la qualité sur la quantité. Et si en matière de publication aussi, le moins était le mieux…

L’étude n’a bénéficié d’aucun financement extérieur. Le Dr Holleman a reçu des honoraires de speaker et des bourses de recherche de Sanofi, MSD, Eli Lilly, AstraZeneca and Janssen-Cilag au cours des 3 dernières années. Le Dr Wager intervient comme consultante sur le thème de la rédaction médicale auprès d’universités, d’éditeurs, de compagnies pharmaceutiques et a travaillé précédemment comme rédacteur médical dans l’industrie pharmaceutique.

Références :

1. Holleman F, Mick Uijldert M, Lennart F Donswijk LF, Edwin A M Gale EAM. Productivity of authors in the field of diabetes: bibliographic analysis of trial publications. BMJ, 2015; 351doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h2638(Published 01 July 2015).

2. Wager E. Are prolific authors too much of a good thing? BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h2638 (Published 01 July 2015).

3. Wager E, Singhvi S, Kleinert S. Too much of a good thing? A study of prolific authors. 2013. www.peerreviewcongress.org/abstracts_2013.html#5.

Source : http://www.medscape.fr/voirarticle/3601619   Publié le 08/07/2015

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